Er wurde hauptsächlich durch seine Geschöpf "Valentina" bekannt, das er 1945 schuf und das exemplarisch den Geist der 1960er repräsentierte. Die Reihe von Valentina-Heften und -Büchern sind bekannt für die raffinierte Zei­chen­tech­nik und die erotischen, äußerst unwirklichen Handlungen.

Guido Crepax wuchs zunächst in Mailand und Vene­dig auf. Bereits als Zwölfjähriger adaptierte er den Film The Invisible Man für den ersten eigenen fu­met­to (so werden Comics in Italien genannt). Während seines Architekturstudiums in Mailand be­gann er – noch vor seiner Promotion 1958 – als Illu­s­trator von Buchumschlägen, Magazine (z.B. die ita­lienische Ausgabe von Galaxy) und Schallplatten­co­vern zu arbeiten. Einer seiner ersten Illustra­tions­auf­trä­ge war die Gestaltung eines Albumtitels für Fats Waller. Im Jahr 1957 zeichnete er Plakate für eine Werbe­kam­pagne des Ölkonzerns Shell und gewann damit die italienische Goldene Palme der Werbung. Seitdem hat Crepax für unterschiedliche Werbe­agen­tu­ren gearbeitet und für die erste me­di­zi­nische Fachzeitschrift Italiens, Tempo Medico, für die er alle Titelblätter bis 1980 entwarf.
1963 trat Crepax in die Welt der Comics ein. Zwei Jahre später schuf er seine berühmteste Gestalt, die emanzipierte Foto-Reporterin Valentina. Valentina erschien zunächst im Comic-Magazin "Linus". Ihr Äu­ßeres entspricht der von Crepax verehrten Schau­spie­lerin Louise Brooks (1906 - 1985). Mit ihrer hel­len Haut und dem dunklen Pagenschnitt hatte Brooks bereits 1926 John Striebel als Vorlage für die Comic- Figur Dixie Dugan gedient. Crepax führte 1976 sogar einen Briefwechsel mit Louise Brooks, die sich von Crepax' Darstellung geschmeichelt fühlte.

Die Abenteuer von Valentina sind eine Mischung aus Science Fiction, Fantasy, Spionage und - etwas später - Erotismus. Bei Valentina spielen Nacktheit, Klei­dungsfetischismus und Fesselspiele eine große Rolle. Die parallelnen Welten von Wirklichkeit, Träumen und Erinnerungen werden zu einem vermischt. Die Valentina-Serie wurde durch Crepax außergewöhnlichen Zeichenstil international bekannt.

Neben Comic-Adaptionen einiger Klas­siker der erotischen Literatur ("Die Ge­schichte der O." oder "Emanuelle") sind unter Crepax Arbeiten auch die Zwil­lings­alben "Der Mann aus Pskov" (1977) und "Der Mann aus Harlem" (1978) her­vor­zuheben, die als eine der "genau­es­ten Studien des Zusam­menhangs von Gewalt, Ge­schichte und Kunst" im Co­mic überhaupt gelten. Sein letztes Werk (2002) war die Adaption des Klassikers "Frankenstein" von Mary Shel­ley. Die Wer­ke von Crepax wurden in viele Spra­chen übersetzt, wie Deutsch, Spa­nisch, Französisch, Griechisch, Finnisch, Japanisch.

Guido Crepax starb am 31. Juli 2003 in seiner Geburtsstadt Mailand.

Kurzer Film über eine Crepax-Ausstellung []