Er wuchs in Agrigent und Palermo auf und veröffentlichte schon während der Schulzeit erste literarische Werke. Aus dem Jahr 1889 sind seine ersten Ver­se, "Mal giocondo" (fröhliches Leiden), durchdrungen von jugendlicher und unruhiger Bitterkeit. Nach der Beendigung der Schule 1887 studierte er 1888 - 1889 Romanische Philologie in Rom und von 1889 bis 1891 in Bonn. In Bonn promovierte er über das Thema Laute und Lautentwicklung der Mundart von Girgenti und wurde Lektor am romanischen Seminar. In Bonn hatte Pirandello hervorragende Lehrer wie Franz Bücheler und Hermann Usener und profitierte sehr von der stimulierenden Erfahrung dieser intellektuell stimulierenden europäischen Stadt.

1897 zwangen wirtschaftliche Probleme das Ehepaar, nach Rom zu ziehen, wo er in Vertretung Hochschuldozent für Italienische Literatur­ge­schich­te an der Pädagogischen Akademie in Rom wurde. Zehn Jahre später wurde er an die­sem Institut zum Ordentlichen Professor ernannt, eine akademische Stellung, die er bis 1922 behielt.

Das Jahr 1903 wurde für die Familie Pirandello zur Katastrophe. Nach dem Bankrott des Schwefelgrubenunternehmens seines Vaters war es aus mit der finanziellen Unabhängigkeit. Auf einem Schlag musste Pirandello eine fünf­köpfige Familie allein ernähren. Dazu kam, dass sich bei seiner Frau die ersten Zeichen einer psychischen Störungen zeigten.
Dies alles, sowie der Ausbruch des ersten Weltkrieges und die Gefan­gen­schaft eines Sohnes trug dazu bei, seine pessimistische Sicht der Welt zu verfestigen.

Bereits 1904 erzielte er einen ersten großen Erfolg mit seinem Roman "Il fu Mattia Pascal" (Der gewesene Matthias Pascal). In diesem Roman steht die Identitätsfindung des Menschen im Vordergrund. Mattia, auf der Flucht vor der bedrückenden finanziellen und familiären Lebenssituation, gewinnt in Monte Carlo zufällig ein Vermögen. Als er nach Hause zurückkehrt, entdeckt er in einer Zeitungsnotiz von seinem Selbstmord. Offensichtlich eine Verwechslung, die ihm aber die Gelegenheit bietet, seine Identität zu wechseln, um dadurch ein vermeintliche Freiheit zu finden. Doch er bezahlt diese Freiheit schließlich mit dem völligen Verlust jeglicher Identität, weil die Maske nicht passen will und ihn zu immer neuen Lügen, zu immer neuem Versteckspiel zwingt.